本文是“中医药科研地图”的科研史与成果转化篇。前面几章讨论了数据挖掘、网络药理学和真实世界研究：它们分别帮助我们发现模式、提出机制假说和观察临床实践。但一个更根本的问题仍然存在——这些线索怎样才能一步步变成真正改变治疗的成果？青蒿素提供了一条难得的完整路径。
谈到中医药科研的代表性成就，青蒿素几乎无法绕开。
它来自传统药用植物，却不是原样使用的一味中药；它的发现受到古代文献启发，却不是从古籍里直接找到的现代药物；它在20世纪70年代已经取得关键突破，后来又经历结构鉴定、衍生物开发、临床验证、联合用药和国际推广，才逐渐改变全球疟疾治疗[1-6]。
也正因为如此，人们常会追问：今天的仪器更先进，数据库更庞大，科研人员和论文更多，为什么仍很难出现“下一个青蒿素”？
这个问题值得讨论，但要先把它改得更准确一些。
青蒿素并不是中医药经验走向现代治疗的唯一重要案例。三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病，同样经历了从传统含砷制剂和临床观察中识别有效成分、明确敏感病种、国内验证、国际复现到监管批准的过程[7-11]。此外，还有双环醇、丁苯酞等不同性质和影响层级的成果。
真正稀缺的，是像青蒿素这样同时具备新颖化学结构、显著临床价值、巨大公共卫生影响，并最终进入全球标准治疗的完整成果。
本文的中心判断是：
青蒿素不是某一种神奇技术或一条古籍线索的单独胜利。它的稀缺性来自多个环节同时成立：重大且可检验的问题、经验线索、可靠表型、失败纠错、确定物质、实验与临床验证、跨学科协作，以及漫长的成果转化。现代工具可以加速其中若干环节，却不能替代整条研究链。
古籍究竟提供了什么？
青蒿用于疟疾相关症状的记载由来已久。屠呦呦在第一人称回顾中提到，研究组从古代文献、民间经验和医生访谈中整理了2000余种方药，从中形成约640种可能的候选，最终制备并测试了来自200余种中药的380余种提取物[1,3]。
这组数字很能说明古籍在科研中的真实位置。
如果古籍已经直接给出了答案，就不需要如此大规模的筛选。传统经验真正提供的是一种带有先验信息的候选生成方式：它告诉研究者，哪些植物、哪些用法和哪些症状关系值得优先检验。相较于完全随机地搜索化合物空间，这些历史经验能够缩小范围；但它不能自动回答有效成分是什么、剂量是多少、是否安全、能否稳定生产，更不能替代临床试验。
青蒿最初的筛选结果也并不稳定。它曾表现出一定抑制作用，却难以重复。研究者正是在这种“似乎有效、但又不可靠”的状态下重新查阅文献、调整实验方法。
《肘后备急方》中“水渍、绞取汁”的用法，使研究者重新思考传统煎煮和乙醇提取是否适合保留活性。随后，提取溶剂、温度、酸碱部位以及叶和茎等条件被重新调整，最终得到具有稳定抗疟活性的乙醚中性提取物[1-4]。
这里需要保留一个历史细节：后来广泛传播的“古籍启发低温提取”并不是没有争议的唯一解释。史学研究指出，当时改用乙醚究竟主要是为了避免高温，还是为了提取亲脂性成分，现有不同时期的记录和回忆并不完全一致；而云南、山东等单位后来采用不同溶剂和工艺，也获得了有效单体[2,4]。
因此，更稳妥的结论不是“低温技术单独创造了青蒿素”，而是：古籍中的异常用法让研究者重新审视原有实验条件，随后的系统纠错使活性从不稳定变得可重复。
关键突破不是第一次做对，而是知道怎样从失败中改
青蒿素的发现过程里，失败并不是成功故事之前可以删掉的废料。恰恰相反，许多关键判断都来自失败。
早期大量提取物没有理想效果，迫使研究者重新筛选候选；青蒿提取物活性不稳定，促使他们回到文献和提取条件；动物毒性结果出现疑问，使安全性成为进入临床之前必须处理的问题；后来青蒿素片剂的临床效果不理想，检查发现药片过硬、崩解不良，改用胶囊后才重新显示疗效[1,2]。
这些并不是同一种失败：有的是候选选择问题，有的是提取和纯化问题，有的是毒理问题，还有的是制剂问题。它们能够推动研究前进，是因为每次失败都被转化成了一个可以进一步定位的问题。
这和“结果不显著就换一个指标”“预测不理想就再换一个数据库”有本质区别。真正有价值的纠错不是让结果变得更好看，而是判断：究竟是哪一层假设出了问题？下一次实验怎样区分几种可能解释？
图1 青蒿素研究并不是“古籍—提取—成功”的单线过程。传统经验首先提供候选，表型筛选识别活性，失败推动提取、药材与制剂条件纠错；确定物质之后，还要继续完成结构、药理、临床、生产和长期应用研究。
从“某种提取物有效”到“一个明确药物有效”
1971年得到具有稳定活性的青蒿乙醚中性提取物，只能说明这一混合物中存在值得追踪的抗疟物质。它仍然不是青蒿素单体。
后续研究需要从混合物中分离结晶，确认哪一种成分保留活性，确定分子式和化学结构。1979年发表的结构研究显示，青蒿素是一个含过氧基团的新型倍半萜化合物，其结构鉴定综合使用了红外光谱、核磁共振、质谱、化学反应和X射线衍射等方法[5]。
这一步完成了研究对象的根本转换：从“青蒿的某个部分可能有效”，变成了一个结构明确、可以定量、可以制定质量标准、可以进一步改造的化学实体。
随后出现的双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯等衍生物，又继续解决药效、溶解性、给药方式和临床应用问题。今天世界卫生组织推荐的核心治疗不是把青蒿煎水服用，也不是长期使用青蒿素单药，而是青蒿素类衍生物与作用机制不同的伙伴药物组成联合疗法[6]。
这条路径提醒我们：从传统经验出发，并不意味着研究必须停留在“多成分、说不清”。混合物可以是发现的起点，但如果目标是开发现代药物，就必须不断回答物质、剂量、质量、体内暴露和制剂问题。
| 研究环节 | 使用的方法 | 它解决了什么问题 | 它仍不能单独说明什么 |
|---|---|---|---|
| 传统文献与临床经验整理 | 古籍检索、访谈、方药汇集 | 哪些候选值得优先检验 | 不能证明疗效，也不能确定活性成分 |
| 抗疟表型筛选 | 鼠疟、猴疟模型 | 提取物是否产生可重复的抗疟效应 | 不能直接确定人体疗效和作用机制 |
| 提取与分离 | 溶剂提取、酸碱分离、层析与结晶 | 活性位于哪个部位，能否得到确定单体 | 不能自动保证安全、可制造和临床获益 |
| 结构鉴定 | 光谱、质谱、化学反应、X射线衍射 | 新化合物是什么，结构有何特点 | 结构新颖不等于临床有效 |
| 临床与制剂研究 | 安全性观察、病区临床验证、剂型调整 | 对患者是否有效，怎样给药 | 早期病例不能替代长期和更广泛验证 |
| 衍生物与联合治疗 | 构效研究、药理和临床比较 | 改善药物性质，降低复发和耐药风险 | 仍需持续监测疗效、安全性和耐药 |
表1 青蒿素研发链中的主要方法。每一种方法只解决一段问题，只有前后证据能够衔接，才可能形成完整成果。
青蒿素不是一个人的孤立灵感，也不是没有个人判断的集体成果
青蒿素发现史经常在两种叙事之间摇摆。
一种把它写成个人在古籍中获得灵感、独立完成突破的故事；另一种则只强调“举国协作”，仿佛个人判断并不重要。
历史材料呈现的是两者同时成立。
重新检查古籍用法、调整提取思路、推动有效部位进入临床，是关键的研究判断；与此同时，一个天然化合物成为药物，还需要寄生虫模型、药理毒理、临床病区、植物基原、天然药物化学、有机化学、生物物理、制剂生产以及不同地区研究团队的连续接力[1-5]。
“523”项目真正值得研究的，也不只是“投入了很多人”。它围绕一个明确且紧迫的目标，把任务拆给不同专业和地区，在设备不足的情况下协调样品、病区、仪器和研究人员，并让多家单位进行独立提取和临床验证[2,4]。
这种组织方式带有特殊历史背景，其中一些人体试服和临床推进方式显然不能作为今天的伦理范本。今天能够借鉴的，是围绕同一问题建立长期协作、共享验证条件和连续责任；不是复制当年的行政环境，更不是绕过现代研究伦理。
为什么工具更多，仍然很难出现同等影响的成果？
答案首先是：世界级药物成果本来就是多重小概率事件的交集。
一个候选分子需要同时具备足够强且可重复的效应、可接受的安全性、合适的体内暴露、可规模生产的工艺、稳定的质量、相对于现有治疗的临床优势，以及持续的产业和监管支持。新药进入临床后，疗效不足和安全性问题仍是失败的重要原因[14]。
数据库、人工智能、高通量筛选和组学技术可以扩大候选范围、加快知识整合，也能帮助寻找生物标志物和潜在机制。但它们主要缩短的是部分“搜索”和“测量”过程，不能代替患者身上的疗效，也不能消除生物学的不确定性。
图2 世界级成果需要连续穿过可靠效应、重复验证、成药性、安全性、临床优势、生产监管和真实可及性等关卡。数据库和AI可以帮助生成与排序候选，却不能替代后续关卡。
中医药创新还面对一些更具体的困难。
第一，经验线索丰富，不等于筛选能力充足。 很多研究拥有方药和化合物候选，却缺少疾病相关、稳定可重复的表型模型，也缺少能够连续完成药代、毒理和成药性评价的平台[12,13]。
第二，有活性不等于能成药。 天然产物可能含量极低、难以规模制备；也可能水溶性差、体内暴露不足、代谢过快或存在非特异性作用。天然结构已经公开后，还可能面临知识产权和投资回报问题[13]。
第三，基础研究、临床问题和产业开发经常彼此断开。 临床积累的经验没有形成可分析的数据，实验室发现的机制没有形成候选药物，候选分子又缺少制剂、生产和临床开发团队，任何一处断裂都可能让成果停在论文里[12,13]。
第四，科研评价的时间尺度可能与药物创新不一致。 机制图、数据库分析和短周期动物实验相对容易形成论文；长期临床随访、工艺优化、阴性结果复核和跨单位重复验证则更慢，也更容易失败。如果评价只奖励可快速交付的局部结果，研究者自然难以承担完整转化链。
因此，“今天技术更先进”与“今天应该更容易出现青蒿素”之间，并没有直接的逻辑关系。工具提高了某些环节的速度，也可能同时制造更多候选、更多噪声和更激烈的同质化竞争。最终决定成果能否走远的，仍是整条链上最薄弱的环节。
青蒿素留给今天的，不是一套复制配方
如果把青蒿素的启示概括成“多读古籍、改进提取”，我们得到的只是一条过于狭窄的经验。如果把它概括成“集中力量就能成功”，又会忽视可靠模型、关键个人判断和长期验证的作用。
更值得继承的是一组研究习惯：
- 从重要且可检验的临床问题出发，而不是从某个流行工具出发；
- 把传统知识当作有价值的先验线索，同时接受它必须被现代方法检验；
- 先建立能够识别真实效应的模型，再讨论怎样解释机制；
- 不掩盖失败，而是追问失败究竟否定了哪一层假设；
- 让提取、药理、临床、制剂、生产和监管围绕同一个终点接力；
- 判断一项研究的价值时，不只看它产生了多少结果，还要看下一环证据能不能接得住。
这也把前几章讨论的方法重新放回了合适的位置。
数据挖掘可以从历史记录中发现候选模式，网络药理学可以组织已有知识并提出机制假说，真实世界研究可以观察复杂临床中的使用和结局。但它们都只是研究链中的一段。任何一种方法一旦被当成完整答案，就容易制造一种“研究已经完成”的错觉。
青蒿素最值得中医药科研学习的，不是怎样从古籍里再找一个明星分子，而是怎样让一条经验线索经受失败，被提纯为明确对象，穿过实验和临床验证，最终由一个长期协作系统送到真实世界。
参考文献
- Tu Y. The discovery of artemisinin and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine. 2011;17:1217-1220. doi:10.1038/nm.2471.
- 黎润红, 饶毅, 张大庆. “523任务”与青蒿素发现的历史探究. 自然辩证法通讯. 2013;(1). doi:10.15994/j.1000-0763.2013.01.014.
- 袁亚男, 姜廷良, 周兴, 等. 青蒿素的发现和发展. 科学通报. 2017;(18).
- 黎润红. “523任务”与青蒿抗疟作用的再发现. 中国科技史杂志. 2011;(4).
- 刘静明, 倪慕云, 樊菊芬, 等. 青蒿素(Arteannuin)的结构和反应. 化学学报. 1979;(2).
- World Health Organization. WHO guidelines for malaria. Updated 13 August 2025.
- 张鹏, 王树叶, 胡龙虎, 等. 三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病. 中华血液学杂志. 1996;(2).
- 张鹏, 王树叶, 胡龙虎, 等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结——附242例分析. 中华血液学杂志. 2000;(2).
- Rao Y, Li R, Zhang D. A drug from poison: how the therapeutic effect of arsenic trioxide on acute promyelocytic leukemia was discovered. Science China Life Sciences. 2013;56:495-502. doi:10.1007/s11427-013-4487-z.
- Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. New England Journal of Medicine. 1998;339:1341-1348. doi:10.1056/NEJM199811053391901.
- U.S. Food and Drug Administration. Trisenox (arsenic trioxide): Orphan Drug Designations and Approvals. Marketing approval: 25 September 2000.
- 屠鹏飞, 姜勇, 郭晓宇. 新形势下中药创新药物的发现与研发. 中国中药杂志. 2015;(17).
- 栾鑫, 黄敏, 柯博文, 等. 源于临床有效中药活性成分的创新药物研发策略与挑战. 中国中药杂志. 2023;(7). doi:10.19540/j.cnki.cjcmm.20230112.201.
- Arrowsmith J, Miller P. Phase II and Phase III attrition rates 2011-2012. Nature Reviews Drug Discovery. 2013;12:569. doi:10.1038/nrd4090.